Миелодиспластический синдром — это… Что такое Миелодиспластический синдром?

Факторы, связанные с болезнью (шкалы прогноза)

Первичный (идиоптический) тип — 80-90 % случаев, вторичный (вследствие предшествующей химиотерапии и др. факторов) — 10-20 %. Большинство (80 %) случаев МДС являются первичными — идиопатическими или de novo (лат. — вновь появившийся, новый).

Вторичный МДС является значительно более неблагоприятным и резистентным к лечению типом МДС, обладающим заведомо более худшим прогнозом в сравнении с первичным МДС. 10-20 % случаев МДС возникают вследствие предшествующей химиотерапии по поводу других новообразований. К препаратам, обладающим доказанной способностью повреждать геном с последующим развитием МДС, относятся алкилирующие агенты (циклофосфан), ингибиторы, топоизомеразы — противоопухолевые агенты растительного происхождения (топотекан, иринотекан и др.), антрациклины (доксорубицин) и подофиллотоксины (этопозид). К МДС также могут приводить радиотерапия и контакт с токсическими материалами.

Факторы риска, первичный МДС

Факторы риска, вторичный МДС

Предшествующая химиотерапия онкологического заболевания или после ТКМ.

Прогноз: 5-летняя выживаемость при МДС не превышает 60 %. Трансформация в острый лейкоз ~30 % случаев.[2][3]

Отдельные параметры, характеризующие соматический статус пациента, могут влиять на естественное течение болезни и принятие терапевтических решений. К таким факторам относятся возраст, соматический статус, сопутствующие заболевания, физические резервы, нутритивный и психический статус пациента.

Продвинутый возраст является при МДС независимым неблагоприятным прогностическим фактором. Коррекция на возраст при оценке вероятности долгосрочной выживаемости была предоставлена для большинства прогностических систем. Тем не менее, хронологический возраст может отличаться от биологического, что необходимо учитывать при выборе тактики терапии.

Высокая частота сопутствующих заболеваний — обычное явление у пожилых людей. Одно или несколько сопутствующих заболеваний исходно встречается более чем у половины пациентов с МДС, что оказывает значительное влияние на выживаемость. Болезни сердца – это самые частые сопутствующие заболевания, определяющие коморбидность больных МДС. Сердечно-сосудистые осложнения наиболее выражены у пациентов с тяжелой анемией и трансфузионной зависимостью.

Проблемы, связанные с наличием сопутствующих заболеваний, по-разному проявляются у пациентов с МДС из групп низкого и высокого риска. У пациентов с МДС из группы низкого риска, сопутствующие заболевания влияют на прогноз, непосредственно увеличивая риск смерти, не связанной с трансформацией в острый лейкоз.

Для прогнозирования влияния сопутствующих заболеваний на конечные результаты при выполнении трансплантации аллогенных кроветворных клеток (алло-ТГСК) был разработан «Индекс коморбидности при трансплантации костного мозга» (HCT-CI). Указанный инструмент призван учесть сопутствующие заболевания, существующие перед проведением алло-ТГСК, и используется для прогнозирования результатов трансплантации и стратификации пациентов с МДС и ОМЛ.

С практических позиций наибольший интерес представляет МДС-специфичный индекс коморбидностей (MDS-CI), для определения которого необходимо оценить функциональное состояние и/или наличие поражения сердца, печени, почек и легких, активных или излеченных солидных опухолей (табл. 4).

Таблица 4. Шкала коморбидности для больных МДС (MDS-CI)

Сопутствующие заболевания	Баллы
Болезни сердца:	2
Ишемическая болезнь или инфаркт миокарда
Застойная сердечная недостаточность
Поражение печени средней и тяжелой степени:	1
Персистирующая гипербилирубинемия {amp}gt;1,5 х ВГН или АСТ/АЛТ {amp}gt; 2,5 х ВГН
Поражение легких тяжелой степени:	1
Диффузная способность и/или объем форсированного выдоха за 1 сек. ? 65% или диспноэ в покое или необходимость в оксигенации
Болезни почек:	1
Персистирующая креатининемия {amp}gt;2 мг/дл
Солидная опухоль:	1
Опухоль в анамнезе, за исключением немеланомного рака кожи

По сумме баллов, присвоенных каждому показателю, определяется прогностический вариант MDS-CI: низкий (0), промежуточный (1-2) и высокий (? 3 баллов). Последующее применение индекса коморбидности позволяет стратифицировать больных из группы низкого и промежуточного риска (но не высокого и очень высокого) на группы с разной выживаемостью.

Таким образом, учет факторов, связанных как с заболеванием, так и с самим пациентом значительно улучшает прогностическую мощность отдельных моделей, особенно в группах низкого риска. [11]

Определение риска, связанного с характеристикой варианта МДС, базируется на использовании прогностических систем оценки, объединяющих отдельные клинические и гематологические параметры. В 1997 году, под эгидой Международной школы анализа рисков миелодисплазии (IMRAW), Гринберг и соавторы разработали Международную прогностическую бальную систему (IPSS), учитывающую количество бластов в костном мозге, цитогенетические аномалии и выраженность периферических цитопений (табл. 1.

Таблица 1. Прогностическая шкала IPSS

Критерии прогноза	Баллы
	0	0,5		1,0	1,5	2,0
Бласты в КМ, %	{amp}lt; 5	5 – 10		—	11 — 20	21 — 30
Кариотип	хороший	Промежуточный		плохой
Цитопении	0/1	2/3
Сумма баллов:	Категория риска		Медиана общей выживаемости, лет		Медиана времени до трансформации в ОМЛ 25% больных, лет
0	Низкий		5,7		9,4
0,5 – 1,0	Промежуточный-1		3,5		3,3
1,5 – 2,0	Промежуточный-2		1,1		1,1
? 2,5	Высокий		0,4		0,2

Примечание.

Цитопения: Hb {amp}lt;100 г/л; абсолютное число нейтрофилов {amp}lt;1,5х109/л; тромбоциты {amp}lt; 100х109/л.

Кариотип: хороший – нормальный кариотип, -Y, -20, -5; плохой – аномалии 7 хромосомы и комплексные аберрации (?3 хромосом); промежуточный – все остальные.

Система IPSS оказалась полезной для прогнозирования общей выживаемости и риска трансформации в ОМЛ пациентов с МДС, что помогает в принятии клинических решений.[7]

Дополнительные факторы, которые также имеют прогностическое значение, в том числе мультилинейная дисплазия, тяжелая анемия с зависимостью от трансфузий, были включены в Прогностическую бальную систему ВОЗ (WPSS), которая позволяет разделить пациентов на 5 групп риска с различными показателями выживаемости и вероятности трансформации в ОМЛ (табл. 2). Эта шкала позволяет более точно определить прогноз отдельных пациентов с МДС, в особенности из групп низкого и промежуточного-1 риска по IPSS. [9]

Таблица 2. Прогностическая шкала WPSS

Параметры	Баллы
	0	1	2		3
Вариант по классификации ВОЗ1	РА, РАКС, 5q-	РЦМД	РАИБ-1		РАИБ-2
Кариотип2	Хороший	Промежуточный	Плохой		—
Нв{amp}lt;90 г/л для мужчин и {amp}lt;80г/л для женщин	Нет	Да	—		—
Сумма баллов	Категория риская	Медиана общей выживаемости, мес.		Вероятность прогрессии в ОМЛ    (без лечения)
				2 года		5 лет
0	Очень низкий	103		0		0,06
1	Низкий	72		0,11		0,24
2	Промежуточный	40		0,28		0,48
3-4	Высокий	21		0,52		0,63
5-6	Очень высокий	12		0,79		1

Примечания:

1. Морфологические варианты по ВОЗ: РА – рефрактерная анемия; РАКС – рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами; 5q- синдром – МДС с изолированной делецией 5q; РЦМД – рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией; РАИБ-1 – рефрактерная анемия с избытком бластов 1 и РАИБ-2 – рефрактерная анемия с избытком бластов 2.

2. Кариотип: хороший – нормальный, -Y, del(5q), del(20q); плохой – комплексные аномалии ? 3 аберраций и любые изменения 7 хромосомы; промежуточный –все другие аномалии кариотипа.

3. Трансфузионная зависимость (регулярная) – это минимум одна трансфузия донорских эритроцитов каждые 8 недель на протяжении 4 мес. [5]

Относительно недавно Международная рабочая группа по прогнозированию МДС, проанализировав отдаленные результаты большого многоцентрового исследования по первичным пациентам с МДС, пересмотрела систему IPSS. В работе было проанализирована прогностическая значимость большого количества даже весьма редких аномалий кариотипа, что позволило классифицировать их на 5 цитогенетических групп риска.

Таблица 3. Прогностическая шкала IPSS-R

Параметры	Баллы
	0	0,5	1	1,5	2		3-4
Кариотип	Очень хороший	—	Хороший	—	Промежуточный		Плохой и очень плохой
Бласты в КМ, %	? 2		{amp}gt;2 — {amp}lt;5	—	5 – 10		{amp}gt; 10
Гемоглобин, г/л	? 100	—	80 — 99	{amp}lt; 80	—		—
Тромбоциты, х109/л	? 100	50 — 99	{amp}lt; 50	—	—	—
Нейтрофилы, х109/л	? 0,8	{amp}lt; 0,8	—	—	—	—
Группа риска	Сумма баллов	Медиана общей выживаемости, мес.		Медиана времени до трансформации в ОМЛ 25% больных, мес.
Очень низкий	? 1,5	9,3		Не достигнута
Низкий	{amp}gt; 1,5 – 3	6,3		Не достигнута
Промежуточный	{amp}gt; 3 – 4,5	3,4		2,4
Высокий	{amp}gt; 4,5 – 6	1,2		0,8
Очень высокий	{amp}gt; 6	0,6		0,6
Вариант кариотипа:	Данные цитогенетического исследования
Очень хороший	-Y; del(11q)
Хороший	Нормальный; del(5q); del(12p); del(20q); del(5q) с дополнительной хромосомной аберрацией
Промежуточный	Del(7q); 8; 19; i(17q); любая другая изолированная или двойная аберрация
Плохой	-7; inv(3)/t(3q)/del(3q); двойная аберрация с -7/7q-; комплексный кариотип (3 аберрации)
Очень плохой	Комплексный кариотип ({amp}gt; 3 аберраций)

Ключевые слова

1. миелодиспластический синдром;

2. рефрактерная анемия;

3. рефрактерная тромбоцитопения;

4. рефрактерная нейтропения;

5. рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами;

6. рефрактерная цитопения с множественной дисплазией;

7. рефрактерная анемия с избытком бластов;

8. острый миелоидный лейкоз;

9. эритропоэтин;

10. циклоспорин А;

11. антитимоцитарный глобулин;

12. спленэктомия;

13. децитабин;

14. азацитидин;

15. малые дозы цитарабина;

16. трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Патогенез

Причины МДС до конца не известны. В основе патогенеза МДС лежит воздействие повреждающих факторов на полипотентную стволовую клетку, приводящее к появлению в ней генетических аномалий, а также феномена гиперметилирование ДНК.

Указанные нарушения приводят к нарушению продукции клеток миелоидного ростка и появлению миелобласты в костном мозге и периферической крови, вследствие чего появляются диспластические изменения в зрелых клетках и их функциональная недостаточность, приводящие к описанным клиническим проявлениям.

Феномен гиперклеточности костного мозга на фоне периферической цитопении объясняется ускоренным апоптозом аномально пролиферирующих клеток костного мозга.[4]

В 80-90 % случаев этиология МДС неизвестна, в 10-15 % развитию заболевания предшествовала цитостатическая и/или лучевая терапия, которая проводилась по поводу системного поражения соединительной ткани или другого онкогематологического или онкологического процесса. Среди факторов, воздействие которых увеличивает риск развития миелодиспластического синдрома, можно выделить курение, контакт с бензином, инсектицидами, пестицидами, органическими веществами.

Изучение патогенеза МДС на протяжении нескольких десятков лет позволило выделить несколько основополагающих этапов развития этих заболеваний. Воздействие повреждающих факторов на плюрипотентные стволовые гемопоэтические клетки (ГСК) приводит к формированию клонального кроветворения, включающего все клеточные линии, реактивное изменение стромального микроокружения и лимфатической системы, их взаимное воздействие с ГСК, что приводит к увеличению пролиферации и апоптоза в костном мозге.

Список литературы

Алло-ТГСК	—	аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
АТГ	?	антитимоцитарный глобулин
ВОЗ	?	Всемирная организации здравоохранения
ИСТ	?	иммуносупрессивная терапия
МДС	?	миелодиспластические синдромы
МДЦ	?	цитарабин в малых дозах/малые дозы цитарабина
МРБ	?	минимальная резидуальная болезнь
ОМЛ	?	острые миелоидные лейкозы
ПР	?	полная ремиссия
РА	?	рефрактерная анемия
РАИБ	?	рефрактерная анемия с избытком бластов
РАКС	?	рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами
РЦМД	?	рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией
ТГСК	?	трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
ТПСК	?	трансплантация периферических стволовых клеток
ФАБ	?	классификация Франко-Американско-Британской группы экспертов
ЦСА	?	циклоспорин А
ЭПО	?	эритропоэтин
EBMT	?	European Society for Blood and Marrow Transplantation
FISH	?	флуоресцентная гибридизация in situ
IBMTR	?	International Bone Marrow Transplant Registry Database
IPSS	?	International Prognostic Scoring System
IPSS-R	?	Revised International Prognostic Scoring System
WPSS	?	WHO classification-based Prognostic Scoring System

Клиническая картина

МДС отличает отсутствие типичной клинической картины. Симптоматику МДС составляют последствия дисмиелопоэза, то есть цитопении: анемия, нейтропения и тромбоцитопения (анемия Hb меньше 110 г/л, нейтрофилы меньше 1,800 на 1 микролитр крови; гематокрит меньше 36 % эритроцитов в общем объёме крови в организме; тромбоциты меньше 100,000 на 1 микролитр крови).

Наиболее часто МДС манифестирует цитопениями, главным образом анемией. При этом необходимо дифференцировать МДС от железа или B12- дефицитной анемии, постгеморрагической анемии, анемии при хронических заболеваниях и онкологии или связанной с хронической почечной недостаточностью, а также апластической анемией, пароксизмальной ночной гемоглобинурией. У 10 % пациентов имеются признаки инфекции, а у несколько меньшей доли пациентов болезнь проявляется кровотечениями.

В связи с этим диагностика МДС базируется исключительно на лабораторно-инструментальных методах, из которых ключевыми являются полный клинический анализ периферической крови, некоторые биохимические исследования и морфологический анализ аспиратов и биоптатов костного мозга.

Дифференциальная диагностика МДС также затруднена в силу множества состояний, имеющих общие с МДС клинико-лабораторные проявления.

Существует целая группа заболеваний, которая характеризуется снижением концентрации всех форменных элементов крови. Данные патологии объединены в миелодиспластический синдром (МДС).

Эта проблема обусловлена снижением продукции клеток костным мозгом. К заболеванию предрасположены люди пожилого возраста, а также пациенты, проходящие химиотерапевтическое лечение.

Недуг опасен тем, что может трансформироваться в лейкоз – рак крови.

Принято разделять первичную и вторичную патологии. Последняя отличается худшим прогнозом и большей устойчивостью к лечению.

Это связано с тем, что дисплазия в таких случаях возникает в ответ на применение цитостатиков и других химиотерапевтических агентов, имеющих среди побочных эффектов угнетение функции костного мозга.

Первичный синдром лучше поддается терапии и возникает идиопатически.

Принята классификация, которая делит миелодисплазию на несколько типов:

1. Рефрактерная анемия представляет собой явление, сопровождающееся снижением количества красных клеток крови, которое имеет устойчивый характер. При этом бласты в анализе отсутствуют либо определяются в небольшом количестве. Подобное состояние сохраняется до полугода.
2. Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами также отличается устойчивостью. При данной проблеме в анализах крови определяются клетки с аномальным расположением гранул железа. В костном мозге выявляют изменение эритроидного отростка.
3. Малокровие с многолинейной дисплазией сопровождается только увеличением содержания моноцитов – специфических клеток иммунной системы. Количество бластов в анализах крови незначительное, растущие структуры появляются и в костном мозге. При этом дисплазия отмечается только в одной миелоидной линии.
4. Рефрактерная анемия с избытком бластов-1 характеризуется наличием в анализах палочек Ауэра – своеобразных белковых включений в моноцитах. Они имеют красный цвет при специфическом окрашивании. Количество бластов превышает 5%. В костном мозге отмечается дисплазия нескольких клеточных линий. Тельца Ауэра при этом обнаруживаются только в образцах крови.
5. При устойчивом малокровии с избытком бластов-2 отмечается цитопения. Количество растущих несозревших клеток достигает 19%. При данной проблеме палочки Ауэра выявляются уже в костном мозге.
6. Миелодиспластический синдром, ассоциированный с патологией 5 хромосомы, характеризуется тромбоцитозом на фоне анемии. Отмечается также наличие миелобластных клеток, количество которых превышает 5%. Специфическая черта – перестройка генетического материала, сопровождающаяся частичной его утратой.
7. Неклассифицируемый миелопатический синдром не отличается специфическими признаками. Выявляется лишь дисплазия гранулоцитарного ростка.

Симптомы патологии

Клиническая картина заболевания зачастую нехарактерна. Для нарушения гемопоэза характерно долгое латентное течение. Панцитопения, или снижение концентрации клеток крови, во многих случаях является случайной находкой при прохождении пациентом диспансеризации. Проявления МДС зависят от степени выраженности нарушений синтеза клеток костным мозгом. Классические симптомы болезни:

1. Общая слабость и плохая переносимость физических нагрузок.
2. Появление одышки сначала во время активности, а позднее и в покое. Это обусловлено снижением концентрации эритроцитов, одна из функций которых заключается в переносе кислорода к тканям.
3. Развитие головокружения и обморочные состояния. Обусловлены как общей слабостью и истощенностью организма, так и дыхательной недостаточностью.
4. На более поздних стадиях у пациентов выявляется повышенный риск кровотечений. Формируются петехии, а также гематомы на месте незначительных травм.
5. Когда происходит развитие панцитопении, снижается и иммунная защита. Это сопровождается постоянными вирусными заболеваниями, возникновением инфекционных поражений ротовой полости, гортани и легких. В самых тяжелых случаях процесс приобретает генерализованный характер и развивается сепсис.

Идиопатический тип недуга, то есть первичное заболевание, формируется в 85% случаев. Миелодиспластический синдром провоцируется следующими факторами:

1. Воздействие радиации, а также контакт с канцерогенными веществами – растворителями, пестицидами и т. д. Эти соединения обладают свойством угнетать работу костного мозга.
2. Наличие врожденных наследственных заболеваний, способных пагубно влиять на гемопоэз.
3. Прием лекарственных средств, угнетающих работу иммунной системы. К данной категории относятся вещества, применяемые в трансплантологии и лечении ревматоидных проблем.
4. Пожилой возраст также является фактором, увеличивающим вероятность развития миелодиспластического синдрома. Это связано с накоплением в течение жизни генетических ошибок, способных привести к нарушению работы костного мозга.

К причинам, вызывающим вторичный МДС, относят химиотерапевтическое лечение «Циклоспорином», «Доксорубицином» и другими препаратами, а также применение ионизирующей радиации при борьбе с новообразованиями. Угнетение миелопоэза – распространенное и опасное осложнение в онкологии.

Диагностика

Обследование начинают со сбора анамнеза. При наличии у пациента жалоб на недомогание и общую слабость потребуется проведение анализов крови. Выявление в тестах снижения концентрации эритроцитов, а также панцитопении указывает на диагноз, связанный с нарушением гемопоэза.

Лабораторные исследования играют ключевую роль в подтверждении миелодиспластических процессов. Они позволяют выявить наличие бластных, то есть растущих клеток, которые и указывают на формирование проблемы.

Обследование включает и физикальный осмотр, в процессе которого обнаруживаются бледность слизистых оболочек и петехии на коже.

Применяются и визуальные методы, такие как ультразвук, который позволяет сделать фото внутренних органов. В тяжелых случаях на УЗИ обнаруживают увеличение размеров печени и селезенки.

Ключевым исследованием в диагностике лейкоза и миелодиспластического синдрома является биопсия костного мозга. Это довольно болезненная процедура, которая производится при помощи специальных игл.

Полученный образец подвергается морфологическому анализу. В микропрепаратах обнаруживают бласты, тельца Ауэра, изменение соотношения клеток эритроидного ряда и другие отклонения.

На основании результатов данного теста болезнь классифицируют.

При этом важно учитывать, что зачастую даже стандартное гистологическое исследование не дает точного результата. Это связано с необходимостью типирования находящихся в образце клеток.

Подобная дифференциация имеет важное прогностическое значение, а также влияет на тактику лечения недуга. С этой целью требуется использование наиболее современных методов, например, проточной цитометрии.

Данная техника активно применяется в развитых странах для диагностики онкологических процессов в костном мозге, лимфатической системе и крови.

Иммунофенотипирование позволяет различать клоны клеток. Причем анализ способен дифференцировать как бласты, так и зрелые структуры. Специфического маркера, указывающего на возникновение миелодиспластического синдрома, на сегодняшний день нет.

Он помогает поставить диагноз в наиболее сложных случаях, например, у пациентов, страдающих от миелопатии, лишенной специфических маркеров или лабораторных признаков.

Методы лечения

Клинические рекомендации при миелодиспластическом синдроме зависят от типа заболевания, его причины и состояния пациента на момент постановки диагноза. Тактика борьбы с недугом определяется врачом. Основной задачей является облегчение состояния человека.

Поскольку классическим проявлением проблемы считается угнетение работы костного мозга, применяются средства для его стимуляции. Например, «Эритропоэтин» относится к препаратам, усиливающим кроветворение. Это способствует устранению анемии и связанных с ней гипоксических явлений.

В числе рекомендаций при борьбе с МДС и такой медикамент, как «Ревлимид», который является эффективным иммуностимулятором. Он провоцирует активное производство иммунных клеток, что улучшает дальнейший прогноз заболевания.

Лечение миелодиспластического синдрома предполагает также борьбу с секундарной микрофлорой. Поскольку при панцитопении защитные силы организма ослабевают, оправдано использование антибиотиков широкого спектра действия. Это позволяет профилактировать сепсис.

Чтобы повысить содержание форменных элементов крови, применяется заместительная терапия. Она значительно улучшает лабораторные показатели и состояние пациента за короткий срок. Уменьшаются проявления малокровия или панцитопении. Переливание крови оправдано в наиболее тяжелых случаях, когда добиться выраженного эффекта при применении стимуляторов гемопоэза не удается.

Термины и определения

Миелодиспластические синдромы (МДС)-гетерогенная группа клональных заболеваний системы крови, возникающих вследствие мутации гемопоэтической стволовой клетки и характеризующихся цитопенией, признаками дисмиелопоэза и высоким риском трансформации в острый лейкоз (ОЛ).

Рефрактерная анемия-вариант МДС, для которого характерна анемия ( Нв{amp}lt;100 г/л), чаще нормо или макроцитарного характера, возможно в сочетании с лейкопенией или тромбоцитопенией, без увеличения процента бластных клеток в периферической крови ({amp}lt;1%) или костном мозге ({amp}lt;5%), без увеличения кольцевых форм сидеробластов и абсолютного моноцитоза в периферической крови, при этом дисплазия выявляется только в клетках красного ряда более, чем в 10%.

Рефрактерная нейтропения-вариант МДС, для которого характерна нейтропения (нейтрофилы {amp}lt;1,8 x109/л), возможно в сочетании с анемией или тромбоцитопенией, без увеличения процента бластных клеток в периферической крови ({amp}lt;1%) или костном мозге ({amp}lt; 5%), без увеличения кольцевых форм сидеробластов и абсолютного моноцитоза в периферической крови, при этом дисплазия выявляется только в клетках гранулоцитарного ряда более, чем в 10%.

Рефрактерная тромбоцитопения-вариант МДС, для которого характерна тромбоцитопения (тромбоциты {amp}lt;100 x109/л), возможно в сочетании с анемией или лейкопенией, без увеличения процента бластных клеток в периферической крови ({amp}lt;1%) или костном мозге ({amp}lt;5%), без увеличения кольцевых форм сидеробластов и абсолютного моноцитоза в периферической крови, при этом дисплазия выявляется только в мегакариоцитах более, чем в 10%.

Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами — вариант МДС, для которого характерна анемия, чаще нормо или макроцитарного характера, диагностически значимым является обнаружение кольцевых форм сидеробластов в костном мозге более, чем в 15% клеток, без увеличения процента бластных клеток в периферической крови ({amp}lt;

Рефрактерная цитопения с мультилинейной (множественной) дисплазией -вариант МДС, для которого характерна цитопения, любой степени выраженности, без увеличения процента бластных клеток в периферической крови ({amp}lt;1%) и костном мозге ({amp}lt;5%), без абсолютного моноцитоза в периферической крови, при этом процент кольцевых форм сидеробластов может быть любой и дисплазия выявляется более, чем в 10% клеток 2 и более ростков кроветворения.

Рефрактерная анемия с избытком бластов-1—вариант МДС, для которого характерна цитопения, любой степени выраженности без абсолютного моноцитоза, при этом бласты без палочек Ауэра в периферической крови составляют менее 5%, а в костном мозге от 5 до 9%, процент кольцевых форм сидеробластов может быть любой, так же, как и степень дисплазии.

Рефрактерная анемия с избытком бластов-2—вариант МДС, для которого характерна цитопения, любой степени выраженности без абсолютного моноцитоза, при этом бласты, возможно с палочками Ауэра, в периферической крови составляют от 5 до 19%, в костном мозге от 10 до 19%, процент кольцевых форм сидеробластов может быть любой, так же, как и степень дисплазии.

МДС с изолированной делецией (5q)- вариант МДС, для которого характерна анемия (Нв{amp}lt;100 г/л), чаще макроцитарного характера, возможно в сочетании с нормальным или повышенным количеством тромбоцитов, без увеличения процента бластных клеток в периферической крови ({amp}lt;1%) или костном мозге ({amp}lt;5%), без увеличения кольцевых форм сидеробластов и абсолютного моноцитоза в периферической крови, при этом дисплазия выявляется в клетках эритроидного ряда и мегакариоцитах, при цитогенетическом исследовании костного мозга определяется изолированная делеция (5q).

МДС-неклассифицируемый – вариант МДС, для которого характерна цитопения, любой степени выраженности, процент бластных клеток в периферической крови ? 1%, в костном мозге {amp}lt;5%, без абсолютного моноцитоза и увеличения процента кольцевых форм сидеробластов, дисплазия выявляется менее, чем в 10% клеток в 1 и более ростках кроветворения, при этом обнаружены цитогенетические аномалии, патогномоничные для МДС.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)-миелоидная направленность бластных клеток.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)-лимфоидная направленность бластных клеток.

Дисплазия (от греч. ??? dys — нарушение ????? plaseo — образую) — морфологические отклонения от нормально развития, выявляемые на всех уровнях от клетки до тканей, органов и отдельных частей тела. Под дисмиелопоэзом подразумевают любые количественные, качественные и кинетические нарушения, которые определяются в гемопоэтических клетках и кроветворной ткани костного мозга.

При дифференцированном подсчете миелокариоцитов в миелограмме необходимо исследовать не менее 500 ядросодержащих клеток костного мозга, при подсчете лейкоцитов в периферической крови — не менее 200. Диагностически значимой дисплазией считается, когда доля клеток с признаками дисплазии превышает 10% от 100 подсчитанных эритрокариоцитов, 100 гранулоцитов и не менее 30 мегакариоцитов.

Полная ремиссия—полная нормализация показателей гемограммы (гемоглобин {amp}gt; 110,0 г/л, нейтрофилы ? 1,0 ? 109/л, бластные клетки 0%, тромбоциты {amp}gt; 100,0 х 109/л), бластные клетки в костном мозге {amp}lt;5%, возможна персистирующая дисплазия.

Частичная ремиссия- те же критерии , что и для полной ремиссии, однако бласты в костном мозге более 5 %.

Костно-мозговая ремиссия- снижение бластных клеток в костном мозге до 5 и менее процентов, и это снижение более, чем на 50% от исходных значений, при этом в периферической крови нет полного восстановления показателей гемограммы.

Стабилизация- отсутствие частичной ремиссии, но нет признаков прогрессирования в течение более 8 недель.

Гематологическое улучшение

Эритроидный ответ-повышение цифр гемоглобина на 15 г/л и более, снижение зависимости от трансфузий эритроцитсодержащими компонентами.

Тромбоцитарный ответ — Увеличение чилса тромбоцитов {amp}gt;30х109/л, снижение зависимости от трансфузий тромбоцитных концентратов.

Нейтрофильный ответ — увеличение числа нейтрофилов более, чем на 100% от исходных значений.

Отсутствие эффекта – летальный исход на фоне терапии или прогрессирование заболевания.

Рецидив –возрат количетсва бластных клеток к исходному; снижение на 50% и более числа тромбоцитов и нейтрофилов от максимальных значений во время ремиссии; снижение показателей Нв на 15 г/л и более, появление трансфузионной зависимости от эритроцитсодержащих компонентов.

Прогрессия заболевания- Увеличение количества бластных клеток более, чем на 50% и переход из первоначального варианта МДС в более продвинутый (РА в РЦМД, РЦМД в РАИБ -1, РАИБ-1 в РАИБ-2), при этом в анализах крови может отмечаться снижение показателей на 50% от максимальных значений и снижение Нв более, чем на 20г/Л, появление трансфузионной зависимости. При стабильных показателях бластных клеток усугубление цитопении так же является признаком прогрессии заболевания.

Трансформация/прогрессия в ОМЛ констатируется при обнаружении в пунктате костного мозга или периферической крови более 20 % бластных клеток.

Цитогенетическая ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом цитогенетическими методами не выявляются исходные аномалии кариотипа; кариотип должен быть нормальным. При уменьшении количества клеток с хромосомными нарушениями минимум на 50% оценивается как частичный цитогенетический ответ.

Полихимиотерапия — наиболее оправданное сочетание цитостатических препаратов, которое позволяет добиться максимально положительного эффекта, в частности полной ремиссии, у онкогематологических больных.

Иммуносупрессивная терапия—комплекс лечебных мероприятий, проводимых поэтапно в течение года и более, включающий антитимоцитарный глобулин, циклоспорин, и другие методы иммуносупрессивной терапии, позволяющий добиться максимально положительного эффекта и длительной выживаемости больных гипопластичными формами МДС.

Трансплантация гемопоэтических клеток крови—под этим термином объединены трансплантация гемопоэтических стволовых клеток костного мозга периферической крови, костного мозга и пуповинной (плацентарной) крови.

Эритроцитсодержащие компоненты- компоненты донорской крови, содержащие эритроциты ( эритроцитная масса, эритроцитная взвесь и т.д.).

Тромбоцитный концентрат – компонент донорской крови, содержащий тромбоциты.

Общая выживаемость. Для построения кривой общей выживаемости анализируют временные параметры всех больных, включенных в исследование. Точкой отсчета является день начала терапии. Событием считается только смерть больного от любой причины (ранняя летальность, смерть в период ремиссии от любой причины, смерть в период рецидива).

Миелодиспластические синдромы (МДС) представляют собой гетерогенную группу клональных заболеваний системы крови, характеризующихся цитопенией, признаками дисмиелопоэза и высоким риском трансформации в острые миелоидные лейкозы (ОМЛ).[1,2]

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Перспективы в МДС является переменной величиной, при этом около 30% пациентов, прогрессирующих к огнеупорной ОМЛ. Средняя продолжительность жизни варьируется от нескольких лет до нескольких месяцев, в зависимости от типа. Трансплантация стволовых клеток предлагает возможное лечение, с выживаемостью 50% в 3-х лет, хотя пациенты пожилого возраста делают плохо.

Показатели хорошего прогноза : младший возраст; нормальные или умеренно снижение нейтрофилов или тромбоциты; низкий взрыв подсчитывает в костном мозге ({amp}lt;20%) и отсутствие бластов в крови; нет Auer стержней; кольцевые сидеробласты; нормальные или смешанные кариотипы без сложных хромосомных аномалий; и в пробирке культуры костного мозга с nonleukemic модели роста

Показатели неблагоприятного прогноза : преклонный возраст; тяжелая нейтропения или тромбоцитопения; высокое количество взрыва в костном мозге (20-29%) или бласты в крови; Auer стержней; Отсутствие кольцевых сидеробластов; ненормальная локализация или незрелые предшественники гранулоцитов в разделе костного мозга; полностью или в основном аномальный кариотип, или сложные хромосомные аномалии мозга и в пробирке культуры костного мозга с лейкозной моделью роста

Кариотип прогностические факторы:

• Хорошо: нормальный, -Y, дель (5q), дель (20q)
• Intermediate или переменный: 8, другие одиночные или двойные аномалии
• Плохо: комплекс ({amp}gt; 3 хромосомных аберраций); хромосомные аномалии 7

IPSS является наиболее часто используемым инструментом в МДС предсказать долгосрочный результат.

Цитогенетические аномалии могут быть обнаружена обычной цитогенетикой, рыба панелью для MDS или виртуального кариотипом .

Хотя формально еще не включены в общепринятых системах классификации, молекулярная профилирование МДС геномов увеличили понимание прогностических молекулярных факторов для этого заболевания. Например, в странах с низким уровнем риска МДС, IDH1 и IDH2 мутации связаны со значительным ухудшением выживания.

Осмотр включает измерение роста и массы тела, температуры тела; оценку состояния кожных покровов, слизистых; выявление признаков геморрагического синдрома; наличие гепатоспленомегалии, лимфоаденопатии; наличие признаков дисфункции ЦНС, сердца, легких, печени, органов эндокринной системы. костно-суставной системы. [1,2,3,4,5]

Миелодиспластические синдромы (МДС)—это группа различных заболеваний костного мозга, проявляющихся в том, что костный мозг не вырабатывает достаточного количества здоровых клеток крови. МДС часто называют «болезнью недостаточности костного мозга». Миелодиспластическими синдромами страдают главным образом пожилые люди (возраст большинства больных превышает 65 лет), однако, и среди лиц моложе 40 лет возможно выявление этого заболевания.

Основными признаками МДС является цитопения. Цитопения это снижение количества эритроцитов и гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов, Помимо низкого количества клеток крови, зрелые клетки крови, циркулирующие в системе кровообращения, могут неправильно функционировать из-за так называемой дисплазии. Несмотря на то, что МДС- это не синдром, а болезнь и даже группа заболеваний, такое обозначение –«синдром» до сих пор остается в силе.

Основными типами цитопений являются:

1. анемия-сниженное содержание эритроцитов в 1 мкл крови, но чаще используют параметры гемоглобина: у больных проявлениями анемии являются – бледность кожных покровов, слабость, повышенная утомляемость, сонливость, головокружение, сердцебиение, одышка как в покое так и при физической нагрузке.

Для каждого пациента существует свое, пороговое значение гемоглобина, при котором начинают появляться и усиливаться данные симптомы, которые заставляют обратиться к врачу и в дальнейшем помогают оценивать состояние пациента.

1. лейкопения –низкое содержание лейкоцитов в 1 мкл крови. Снижение показателей лейкоцитов и нейтрофилов, а так же нарушение их функции, не сказывается на общем самочувствии пациентов, однако приводит к увеличению частоты инфекционных осложнений.

2. тромбоцитопения -низкое содержание тромбоцитов в 1 мкл крови, у больных с тромбоцитопенией нередко появляется геморрагический синдром ( появление на коже и слизистых красных пятен-геморрагий, кровоточивость десен, чаще во время проведения гигиенических процедур, кровотечения из носа, желудочно-кишечного тракта и т.д.), с учетом нарушенной функции тромбоцитов эти проявления могут быть при уровне тромбоцитов {amp}gt; 20×109/л, однако чаще они встречаются при показателях менее 20х109/л.

Для диагностики МДС необходимо выполнить исследование крови, костного мозга с определение особенностей кариотипа (определить – есть поломки хромосом или нет), а так же провести полное терапевтическое обследование.

Это поможет врачу подтвердить наличие или отсутствие МДС, выяснить наличие сопутствующей патологии, а так же выбрать тактику дальнейшей терапии.

В настоящее время существует много методов лечения МДС. Выбор зависит от варианта МДС, особенностей кроветворения, группы риска, возраста пациента, наличия и тяжести сопутствующей патологии, наличия подходящего по HLA-системе донора.

Решение о начале той или иной терапии, особенно о начале реализации программы трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, принимается врачом совместно с больным и его родственниками.

Адекватное выполнение пациентом назначений врача, своевременное соблюдение всех установленных правил позволяет получить максимально возможный результат.

Примечание.

Миелодиспластический синдром – это широкий спектр патологий, которые объединяет единый патогенетический механизм развития, заключающийся в сочетании диспластических изменений костного мозга и цитопении в циркулирующей крови. Каждое из заболеваний, сопровождающихся развитием миелодиспластического синдрома, создает повышенный риск развития острого миелобластного лейкоза.

В последнее время проблеме миелодиспластического синдрома уделяется огромное количество научных работ, так как частота заболеваемости данной патологией значительно возросло, а общепринятой эффективной терапии до сих пор не разработано. Кроме того, отмечается прирост заболеваемости первичным миелодиспластическим синдромом, который поражает лиц молодого возраста, что объясняется значительным ухудшением экологической обстановки.

Группу риска по развитию миелодиспластического синдрома составляют преимущественно пожилые пациенты. Миелодиспластический синдром у детей является скорее исключением из правил, поскольку раннее выявление этого состояния крайне трудно. Причины миелодиспластического синдрома Подавляющее большинство случаев миелодиспластического синдрома относится к категории идиопатического этиопатогенетического варианта, при котором не удается определить точную причину его развития.

Вторичный миелодиспластический синдром встречается исключительно среди пациентов онкологического профиля, и дебют его развития приходится на период после применения химиотерапии. Данная категория пациентов отличается крайне агрессивным течением миелодиспластического синдрома, а также резистентностью в отношении медикаментозной терапии.

Препараты, которые применяются для лечения онкологических заболеваний (Циклофосфан, Топотекан) оказывают повреждающее действие на геном, что провоцирует развитие миелодиспластического синдрома. Существует широкий спектр модифицируемых факторов риска, устранив которые, можно избежать развития миелодиспластического синдрома, к которым относится курение, воздействие ионизирующего облучения и паров бензола.

Большинство онкологов придерживаются мнения, что основным фоном для развития острого лейкоза является миелодиспластический синдром. Рефрактерная анемия является самой распространенной формой миелодиспластического синдрома и много специалистов в практической деятельности отождествляют эти понятия. Принципиальным отличием рефрактерной анемии от классического варианта снижения концентрации гемоглобина в крови, является то, что при миелодиспластическом синдроме в костном мозге пациента накапливается большое количество бластных клеток, которые составляют до 30% всего клеточного состава.

В развитии миелодиспластического синдрома большое значение имеет эффективность клеточной продукции в костном мозге. Вследствие органических и морфологических изменений костного мозга в организме больного развиваются компенсаторные механизмы экстрамедуллярного гемопоэза, сопровождающихся гепатоспленомегалией .

Патогенетическую основу миелодиспластического синдрома составляет нарушение пролиферации и созревания кровяных клеток на уровне костного мозга, в результате чего образуется большое количество бластных клеток, обладающих всеми признаками злокачественности. Симптомы миелодиспластического синдрома Клинические проявления миелодиспластического синдрома напрямую зависят от степени поражения миелопоэза, поэтому в начальной стадии заболевания у пациента наблюдается бессимптомный период, который может длиться довольно долго.

В ситуации, когда у пациента миелодиспластический синдром возникает за счет преимущественного анемического симптомокомплекса, у него наблюдается повышенная слабость, выраженная бледность видимых кожных покровов, отсутствие аппетита. Повышенная склонность к заболеваниям инфекционной природы свидетельствует о нейтропении .

Кроме того, у данной категории пациентов отмечается повышенный риск развития осложнений воспалительного характера. Однако самым трудным в отношении влияния на самочувствие пациента является тромбоцитопеническая компонент миелодиспластического синдрома, который проявляется в развитии геморрагического симптомокомплекса в виде повышенной кровоточивости, частых эпизодов носового кровотечения и развития петехиальных элементов сыпи на кожных покровах.

Качественная диагностика миелодиспластического синдрома должна включать оценку интенсивности клинических проявлений, а также изменений показателей клеточного состава не только периферической крови, но и аспирата костного мозга. Так, при выявлении признаков рефрактерной анемии, лейкоцитопении или тромбоцитопении , а также при сочетании этих нарушений у лиц пожилого возраста следует предположить наличие миелодиспластического синдрома.

Рефрактерная анемия характеризуется сочетанием с анизоцитозом и макроцитозом, что проявляется в увеличении усредненного объема клеток эритроцитарного ряда. Тромбоцитопения при миелодиспластическом синдроме чаще всего не достигает критических значений, однако сопровождается изменением размеров тромбоцитарных клеток, а также снижением их гранулярности.

Не обязательно при миелодиспластическом синдроме должно иметь место снижение показателя лейкоцитов. Более специфичным критерием является изменение лейкоцитарной цитоплазматической гранулярности с наличием псевдопельгеровских клеток. Увеличение концентрации моноцитарный кровяных клеток свидетельствует в пользу развития хронического миеломоноцитарного лейкоза типа.

Цитогенетические нарушения

При диагностике хромосомные аномалии обнаруживаются у 40-70 % пациентов с первичным MDS и у 95 % пациентов, MDS которых связан с терапией (вторичный).

К наиболее часто встречающимся при MDS цитогенетическим аномалиям относятся del(5q), −7 и 8.[5]

Прогноз у пациентов с МДС в зависимости от цитогенетических аномалий

Группа риска	Кариотип (22 группы)	Средняя выживаемость (мес)	Время, к которому 25 % пациентов развили ОМЛ
Благоприятная	5q-, 12p-, 20q-, 21, -Y, 11q-, t(11(q23)), норма; любые 2 аномалии, включающие 5q-	51	71,9
Промежуточная-1	1q, аномалии 3q21/q26, 8, t(7q), 19, −21, любая др. одиночная поломка; любые двойные аномалии, не затрагивающие хр. 5q и 7	29	16
Промежуточная-2	-X, −7 или 7q-, любые двойные аномалии с −7 or 7q-, комплекс из 3х аномалий	15,6	6
Неблагоприятная	Более 3х аномалий	5,9	2,8

Критерии оценки качества медицинской помощи

Минимальные диагностические критерии МДС включают обязательные диагностические условия (цитир. По NCCN, 2009)[6] — стабильная цитопения не менее 6 месяцев, (за исключением случаев, когда цитопения сопровождается специфическим кариотипом или дисплазией двух ростков кроветворения — в этих случаях длительность стабильной цитопении должна составлять не менее 2 месяцев).

• исключение других заболеваний, которые могут стать причиной развития дисплазии или/и цитопении.

В дополнение к этим двум диагностическим условиям для установления диагноза МДС необходимо соответствие хотя бы одному из трех основных критериев:

• дисплазия (≥ 10 % клеток одного или более из трех основных ростков кроветворения в костном мозге).
• содержание бластов в костном мозге 5-19 %.
• специфический кариотип, например делеция (5q), делеция (20q), 8 или −7/делеция (7q).

Кроме того, для диагностики МДС используются дополнительные критерии, в том числе результаты проточной цитометрии, гистологического и иммуногистохимического исследования костного мозга, выявления молекулярных маркеров.

Морфологическое исследование биоптатов, полученных путем билатеральной трепанобиопсии, является полезным, помимо верификациидиагноза самого МДС, с точки зрения дифференциальной диагностики с лимфопролиферативными и другими миелопролиферативными заболеваниями.[6]

№	Критерии качества	Оценка выполнения	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
1.	Выполнен клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, ретикулоцитов и тромбоцитов на анализаторе и по мазку.	Да/Нет	1	А
2	Выполнен биохимический анализ крови	Да/Нет	1	А
3.	Выполнена коагулограмма	Да/Нет	1	А
9.	Выполнен анализ крови на ЭПО	Да/Нет	2	А
10.	Выполнен анализ крови на ПНГ-клон	Да/Нет	2	B
11.	Выполнен анализ крови на исследование феррокинетики , витамин В12 и фолиевую кислоту	Да/Нет	2	А
12.	Выполнены ревмапробы (Волчаночный антикоагулянт,антинуклеарный фактор,антитела к двуспиральной ДНК)	Да/Нет	2	B
13.	Выполнено ПЦР-иследование и Антитела к герпес-вирусам	Да/Нет	2	А
14.	Выполнена проба Кумбса	Да/Нет	2	А
15.	Выполнен иммунохимический анализ крови/мочи	Да/Нет	2	А
16.	Выполнено исследование гормонов щитовидной железы	Да/Нет	2	А
17.	Выполнена миелограмма	Да/Нет	1	A
18.	Выполнено цитохимическое исследование клеток красного ряда	Да/Нет	1	А
19.	Выполнено цитогенетическое исследование костного мозга	Да/Нет	1	A
20.	Выполнена трепанобиопсия	Да/Нет	1	А
21.	Выполнено УЗИ брюшной полости, лимф. узлов, щитовидной железы	Да/Нет	1	А
22.	Выполнена рентгенография/КТ грудной клетки.	Да/Нет	1	А
23.	Выполнена консультация врача-гинеколога и врача-маммолога или консультация врача-уролога	Да/Нет	1	А
24.	Выполнена КТ головного мозга	Да/Нет	1	А
25.	Выполнена ЭФГС	Да/Нет	1	А
26.	Выполнен колоноскопия	Да/Нет	1	А
27.	Выполнена ЭКГ	Да/Нет	1	А
28.	Выполнена Эхо-КГ	Да/Нет	1	А
29.	Проведена Терапия Эритропоэз стимулирующими препаратами для больных с ЭПО{amp}lt;500 Ед/мл с частотой трансфузий ЭК{amp}lt;2	Да/Нет	2	А
30.	Проведена иммуносупрессивная терапия (при гипоплазии кроветворения)	Да/Нет	2	А
31.	Проведена хелаторная терапия при ферритине {amp}gt;1500 нг/мл после 20 трансфузии ЭК.	Да/Нет	2	А
32.	Проведено HLA-типирование пациентов{amp}lt;60 лет из группы неблагоприятного прогноза и решение вопроса о возможности ТГСК	Да/Нет	2	D
33.	Проведена химиотерапия ( низкодозная химиотерапия, ПХТ, гипометилирующие приепаты)	Да/Нет	1	A

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика проводится с:

• А. Мегалобластными анемиями (заболевания, характеризующиеся изменениями морфологии клеток к.м. вследствие нарушения синтеза ДНК. Более 90 % — В-12 и фолиево-дефицитные анемии).

После начала терапии витамином В-12 или фолиевой кислотой в анализе крови выявляется ретикулярный криз на 5-7 сутки и повышение показателей красной крови, что нехарактерно для больных рефрактерной анемией. Изменения кариотипа клеток костного мозга не встречаются при мегалобластных анемиях.

Апластическая анемия может быть врожденной, приобретенной и идиопатической. Врожденная апластическая анемия — анемия Фанкони сочетается с другими генетическими аномалиями (кожная пигментация, гипоплазия почек, микроцефалия), приобретенная связана с действием химических и физических агентов, инфекциями, нарушениями обмена веществ.

Для АА нехарактерны изменение кариотипа, гиперклеточный костный мозг.

• В. Анемии при хроническом активном гепатите характерно выявление маркеров вирусных инфекций, гепатоспленомегалия, клиническая картина хр. гепатита, изменения биохимических показателей крови (метаболизма билирубина, функции печени).

1.3 Эпидемиология

В Европе и США заболеваемость в общей популяции составляет около 4-5 случаев на 100 тыс. населения в год. Более 80 % пациентов – это люди старше 60 лет. После 60 лет частота увеличивается до 20-50 случаев на 100 тыс. человек в год. В целом в Европе ежегодно диагностируют примерно 25 тыс. новых случаев. Учитывая неуклонное «старение» населения Европы, полагают, что число пациентов с МДС будет в ближайшие десятилетия лишь возрастать.[1,2,3,4,5]

Статистических данных о заболеваемости и распространенности МДС в России нет.

Точное число людей с МДС не известно, потому что он может пойти диагностируется и не отслеживая синдром не предусмотрен. По некоторым оценкам, составляет порядка от 10000 до 20000 новых случаев каждый год только в Соединенных Штатах. Количество новых случаев каждый год, вероятно, увеличивается, как возраст населения увеличивается, а некоторые авторы полагают, что число новых случаев в тех, кто старше 70 лет может достигать 15 на 100000 в год.

Типичный возраст на момент постановки диагноза МДС составляет от 60 до 75 лет; несколько людей моложе 50 лет, и диагнозы редко встречаются у детей. Самцы немного чаще, чем женщины пострадали.

ФАБ-классификация

Разработка этой системы классификации франко-американо-британской группой была начата в 1976 году и позже, в 1982 году, она приняла свой окончательный вид.

В основе классификации лежит ключевой для МДС синдром — рефрактерная, то есть устойчивая к лечению препаратами витамина В12 и фолиевой кислоты, анемия (РА). Четыре типа РА являются последовательными стадиями, с нарастанием тяжести МДС, что имеет свое отражение в прогнозе выживаемости. В этой связи появление в КМ бластов резко меняет прогноз выживаемости в худшую сторону.

Классификация ФАБ. Прогноз у пациентов с МДС в зависимости от типа МДС по классификации ФАБ

Тип МДС	Бластов в периферической крови	Бластов в КМ	Другие патологические изменения	Выживаемость (лет)
Рефрактерная анемия (РА)	меньше 1 %	меньше 15 % кольцевых сидеробластов	меньше 5 %	4,2
РА с кольцевыми сидеробластами	меньше 1 %	больше 15 % кольцевых сидеробластов	меньше 5 %	6,9
РА с избытком бластов (РАИБ)	меньше 5 %	5-20 %	—	1,5
РАИБ в стадии трансформации	больше 5 %	21-29 %	Возможно наличие палочек Ауэра в КМ	0,6
ХММЛ	меньше 5 %	меньше 20 %	Моноциты больше 1х109/л	2,4

Французско-американско-британская классификация позволяет отнести пациента к той или иной группе миелодиспластических синдромов в зависимости от морфологических показателей. Группа миелодиспластических синдромов включает пять заболеваний: рефрактерную анемию, рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами, рефрактерную анемию с избыточным количеством бластов, рефрактерную анемию с избыточным количеством бластов на стадии трансформации и хронический миеломоноцитарный лейкоз.

В данной классификации хронический миеломоноцитарный лейкоз относится к группе миелодиспластических синдромов, несмотря на то, что это заболевание часто характеризуется признаками миелопролиферативного расстройства.[7]

Классификация ВОЗ

В 2002 году Всемирная организация здравоохранения предложила новую классификацию миелодиспластических синдромов[8][9][10] в 2008 году были сделаны предложения по её пересмотру.[11][12]

Подгруппы, выделяемые в классификации ВОЗ включают: рефрактерную анемию и рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами, рефрактерную цитопению с множественной дисплазией, рефрактерную анемию с избыточным количеством бластов-1 (содержание бластов в костном мозге составляет менее 10 %), рефрактерную анемию с избыточным количеством бластов-2 (содержание бластов в костном мозге превышает 10 %), синдром делеции 5q и миелодиспластический синдром неклассифицированный (с наличием или отсутствием кольцевых сидеробластов).

Пациенты, ранее классифицировавшиеся как страдающие хроническим миеломоноцитарным лейкозом, относятся к группе миелодиспластических синдромов/миелопролиферативных заболеваний.

Синдром делеции 5q, выделяемый в классификации Всемирной организации здравоохранения в отдельную подгруппу, характеризуется изолированной делецией 5q[13][14][15] и содержанием бластов в костном мозге меньше 5 %, часто в сочетании с тромбоцитозом.

Характеристики различных типов МДС по классификации ВОЗ

Тип МДС	Изменения в крови	Изменения в КМ
Рефрактерная анемия (РА)	Анемия, меньше 1 % бластов	Дисплазия эритроидного ростка, меньше 5 % бластов
Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС)	То же, что и РА	то же, что и РА, ≥ 15 % кольцевых сидеробластов
Рефрактерная цитопения с многоростковой дисплазией (РЦМД)	Цитопения по 2-3 росткам, меньше 1 % бластов	Дисплазия в больше 10 % клеток 2 или 3 ростков, меньше 5 % бластов, меньше 15 % кольцевых сидеробластов
Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами (РЦМД-КС)	То же, что и РЦМД	То же, что и РЦМД, ≥ 15 % кольцевых сидеробластов
Рефрактерная анемия с избытком бластов, тип I (РАИБ-1)	Цитопении, меньше 5 % бластов	5-9 % бластов
Рефрактерная анемия с избытком бластов, тип II (РАИБ-2)	Цитопении, 5-19 % бластов	10-19 % бластов
Синдром 5q-	Анемия, нормальное или повышенное содержание тромбоцитов	Нормальное или увеличенное количество мегакариоцитов с гипосегментированными ядрами; изолированная делеция 5q31
МДС неклассифицированный (МДС-Н)	Цитопения	Унилинейная дисплазия в нейтрофильном или мегакариоцитарном ростках, Бласты менее 5 %, Палочки Ауэра отсутствуют

Всемирная организация здравоохранения предложила исключить рефрактерную анемию с избыточным количеством бластов на стадии трансформации из группы миелодиспластических синдромов (диагноз острого миелоидного лейкоза устанавливается, если содержание бластов в костном мозге превышает 20 %, тогда как ранее для установления этого диагноза содержание бластов должно было превышать 30 %).

Однако миелодиспластические синдромы отличаются от вновь диагностированного острого миелоидного лейкоза не только содержанием бластов, но и течением заболевания, обусловленным определенными биологическими свойствами. Кроме того, эти группы заболеваний обычно отличаются и по частоте терапевтических ответов.

МДС следует классифицировать в соответствии с актуальными критериями ВОЗ, 2008 года[6] .

• Рефрактерная цитопения с однолинейной дисплазией:

  — рефрактерная анемия (РА);

  — рефрактерная нейтропения (РН);

  — рефрактерная тромбоцитопения (РТ)

• Рефрактерная анемия с «кольцевыми» сидеробластами (РАКС)

• Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД

• Рефрактерная анемия с избытком бластов -1 (РАИБ-1)3

• Рефрактерная анемия с избытком бластов -2(РАИБ-2)4

• МДС с изолированной делецией (5q).

• МДС неклассифицируемый (МДС-Н)

Критерии диагноза представлены в таблице №1.

Таблица №1. ВОЗ –классификация МДС.

Нозологическаяформа	Изменения в гемограмме	Изменения в костном мозге
Рефрактерная цитопения с однолинейной дисплазией: рефрактерная анемия (РА); рефрактерная нейтропения (РН); рефрактерная тромбоцитопения (РТ)	Одно или 2-х ростковая цитопения1 Бласты — нет или {amp}lt; 1%2 Моноциты {amp}lt; 1 х 109/л	Дисплазия в одном ростке кроветворения ? 10% клеток {amp}lt; 5% бластных клеток {amp}lt; 15% кольцевых сидеробластов
Рефрактерная анемия с «кольцевыми» сидеробластами (РАКС)		Дисплазия только клеток эритроидного ряда {amp}lt; 10% клеток гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков с признаками дисплазии {amp}lt; 5% бластных клеток ? 15% кольцевых сидеробластов
Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД)	Цитопения Бласты – нет или {amp}lt; 1%2 Палочки Ауэра – нет Моноциты {amp}lt; 1,0 х 109/л	Дисплазия ? 10% клеток двух или более гемопоэтических линий {amp}lt; 5% бластов {amp}lt; 15% кольцевых сидеробластов Нет палочек Ауэра
Рефрактерная анемия с избытком бластов -1 (РАИБ-1)3	Цитопения Бласты {amp}lt;5% Палочки Ауэра — нет Моноциты {amp}lt;1,0 х 109/л	Моно- или мультилинейная дисплазия 5-9% бластов Нет палочек Ауэра
Рефрактерная анемия с избытком бластов -2 (РАИБ-2)4	Цитопения Бласты 5-19% Палочки Ауэра ±3 Моноциты {amp}lt; 1 х 109/л	Множественная дисплазия во всех ростках кроветворения Бластные клетки 10-19% Палочки Ауэра ±3
МДС с изолированной делецией (5q)	Анемия Бласты ? 1% Тромбоциты в норме или повышены	Дизэритропоэз Бластные клетки {amp}lt;5% Нормальное или увеличенное количество одноядерных мегакариоцитов Нет палочек Ауэра Изолированная делеция (5q)
МДС неклассифицируемый (МДС-Н)	Цитопения Бласты ? 1%2 Палочки Ауэра – нет	Дисплазия менее чем в 10% клеток в 1 или более ростках кроветворения в сочетании с цитогенетическими аномалиями, характерным для МДС5 Бластные клетки {amp}lt; 5% Нет палочек Ауэра

1. 2-х ростковая цитопения иногда встречается. Случаи с панцитопенией классифицируются как МДС-Н.

2. Если в ПКМ бласты {amp}lt; 5%, в периферической крови бласты 1%, то этот вариант заболевания относится к МДС-Н.

3. Если в ПКМ бласты {amp}lt; 5%, в периферической крови бластов 2-4%, то этот вариант заболевания относится к РАИБ-1.

4. Если в ПКМ бласты {amp}lt; 10%, в периферической крови бласты {amp}lt; 5%, но в бластных клетках есть палочки Ауэра, то этот вариант заболевания относится к РАИБ-2.

5. Несбалансированные аномалии кариотипа: -7 или del(7q), -5 или del(5q), i(17q) или t(17p), -13 или del (13q), del(11q), del(12p) или t(12p), del(9q), idic(X)(q13).

Сбалансированные аномалии кариотипа: t(11;16)(q23;p13.3), t(3;21)(q26,2;q22,1), t(1;3)(p36,3;q21,2), inv(3)(q21q26,2), t(2:11)(p21;q23), t(6:9)(p23;q34).

Не рассматриваются как окончательное доказательство МДС: 8, del(20q), -Y. [6]

Шкала IPSS

Примечание.

Шкала IPSS (International Scoring Prognostic System — Международная шкала оценки прогноза) была разработана в 1997 году с целью дать специалистам, помимо классификации, практический инструмент по оценке прогноза и выбора тактики лечения для пациентов с впервые установленным диагнозом МДС (то есть не подходит для прогноза уже леченных пациентов с МДС).

Вторичный МДС оценивается как изначально неблагоприятный, автоматически попадающий в категорию наиболее высокого риска согласно IPSS.

Тремя факторами, которые учитывает IPSS для оценки прогноза, являются количество бластов, категория цитогенетического риска и количество пораженных цитопенией линий.

Трактовка результатов суммирования баллов по этим трем параметрам представлена в таблице:[15]

Кариотип клеток костного мозга с МДС с 5q-

Кариотип клеток костного мозга с моносомией 7 хромосомы

Бальная оценка прогностических факторов по шкале IPSS

	Количество балов
Прогностический фактор	0	0,5	1,0	1,5	2,0
Бласты в костном мозге	меньше 5 %	5-10 %	—	11-20 %	21-30 %
Прогноз с учётом характеристик кариотипа	Хороший (норма, del(5q) del(20q) -Y)	Промежуточный ( 8 хромосома, 2 аномалии и др.)	Плохой (аномалии 7 хромосомы, ≥ 3 аномалии)	—	—
Цитопения (количество пораженных линий)	0/1	2/3	—	—	—

Признаки и симптомы

Основные клинические проявления МДС не специфичны, и наиболее часто обусловлены как количественными, так и качественными изменениями системы кроветворения: цитопенический синдром (анемический синдром, геморрагический синдром, лейкопения) инфекционные осложнения, В-симптомы, спленомегалия, аутоиммунные проявления.

Анемический синдром – анемические жалобы (слабость, головокружение, одышка при физической нагрузке, сердцебиение) могут быть разной степени выраженности и встречаются в 80- 90% случаев МДС.

Геморрагический синдром— клинически значимая тромбоцитопения в анализах крови отмечена в 25-70 % случаев, геморрагические проявления в дебюте заболевания отмечены в 15-30% (петехиальные высыпания на коже и слизистых, носовые, десневые, маточные, почечные и желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в склеры и головной мозг), отражают не только степень тромбоцитопении, но и тромбоцитопатии.

Инфекционные осложнения-увеличение частоты инфекционных осложнений ( 10-40%) обусловлено нейтропенией и дисфункцией гранулоцитов, которая проявляется нарушением фагоцитарной адгезии, хемотаксисом. Наиболее частыми из инфекционных проявлений являются бактериальные пневмонии, абсцессы кожи и оппортунистические инфекции, включая вирусные, пневмоцистные, микобактериальные.

Спленомегалия — селезенка может быть увеличена незначительно, на 1-2 см.

В-симптомы—снижение массы тела, субфебрилитет в вечернее время, потливость, боли

Аутоиммунные проявления ~ в 10% МДС манифестирует с аутоиммунного процесса: системный васкулит, некротический панникулит, серонегативный артрит, ревматическая полимиалгия, Кумбс-положительная гемолитическая анемия, перикардит, плеврит. [1,2,3,4,5]

Хотя некоторые существует риск для развития острого миелолейкоза , около 50% случаев смерти происходят в результате кровотечения или инфекции. Тем не менее, лейкемия , которая возникает в результате миелодисплазия , как известно , устойчива к лечению.

Анемия доминирует в начале курса. Большинство пациентов с симптомами жалуются на постепенное начало усталости и слабости, одышки и бледности , но , по крайней мере , половина пациентов бессимптомно и их МДС обнаруживается лишь случайно при рутинных анализов крови. Предыдущая химиотерапия или радиационное облучение является важным фактом человека медицинской истории . Лихорадка и потеря веса должны указывать на миелопролиферативный , а не миелодиспластический процесс.

2.1 Жалобы и анамнез

При МДС специфических жалоб не существует. Наиболее часто поводом для обращения являются анемические жалобы (слабость, утомляемость, снижение толерантности к физическим нагрузкам), реже геморрагический синдром и инфекционные осложнения, продолжительность анамнеза от 1 месяца до нескольких лет [1,2,3,4,5].

При сборе анамнеза необходимо обращать внимание на время появления первых жалоб, динамику развития заболевания, наличие сопутствующей патологии, профессиональные вредности и условия жизни больного, ранее проводимую терапию по поводу других заболеваний, особенной онкогематологический , аутоиммунных и др.

Прогностическая система ВОЗ (WPSS)

Определение группы риска согласно WPSS

Баллы	0	1	2	3
Вид МДС по классификации ВОЗ	РА, РАКС, 5q-	РЦМД, РЦМД-КС	РАИБ1	РАИБ2
Кариотип	Хороший	Средний	Плохой	—
Потребность в гемотрансфузиях	Нет	Регулярная	—	—

Кариотип:

• Хороший: нормальный, -Y, del 5q, del 20q
• Плохой: более 3х аномалий или аномалии 7 хромосомы
• Средний: все другие

Регулярные гемотрансфузии — переливание минимум 1 ЭМ каждые 8 недель в течение 4 месяцев.

Выживаемость в зависимости от группы риска согласно WPSS^[17]

Группа риска	Баллы	Медиана выживаемости (мес)
Очень низкий	0	136
Низкий	1	63
Средний	2	44
Высокий	3-4	19
Очень высокий	5-6	8

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Не все пациенты с МДС нуждаются в терапии. Пациенты без анемического, геморрагического синдрома, инфекционных осложнений могут наблюдаться и не получать лечения (тактика «watch and wait»).

Выбор терапевтической тактики во многом определятся возрастом пациента, соматическим статусом, степенью риска по шкале IPSS, WPSS, наличием совместимого донора.

Можно выделить следующие направления терапии МДС:

• Сопроводительная терапия включает в себя переливание различных гемокомпонентов (эритроцитарной массы, тромбоконцентрата), терапию эритропоэтином, тромбопоэтином. У больных часто получающих гемотрансфузии развивается перегрузка организма железом. Железо обладает токсическим действием на различные ткани и органы, в первую очередь сердце, печень, поэтому такие пациенты должны получать препараты, связывающие железо — хелаторы (десферал, эксиджад).

• Иммуносупрессивная терапия наиболее эффективна у пациентов с гипоклеточным костным мозгом, нормальным кариотипом и наличием HLA-DR15. Леналидомид, обладающий иммуномодулирующим и антиангиогенным действием, показал свою эффективность у трети пациентов с рефрактерной анемией (согласно критериям ВОЗ) и низким риском (по IPSS), а также у больных с 5q- синдромом. Эффективность лечения в данном случае весьма высока; 95 % больных достигают цитогенетической ремиссии.

Пациентам с МДС моложе 65 лет, с хорошим соматическим статусом, при наличии HLA-совместимого донора показано проведение аллогенной трансплантации костного мозга, так как трансплантация является потенциально радикальным методом лечения МДС.

• Цитарабин, низкие дозы. Широко используются в России, да и во всей Европе, для лечения пациентов с МДС и ОМЛ, которым не подходит терапия методом ТКМ или применение интенсивной химиотерапии.

Мнения исследователей относительно целесообразности использования низкоинтенсивной терапии расходятся. Bowen D[21] считает, что нет оснований рекомендовать её рутинное использование при МДС: было выполнено 3 рандомизированных крупных исследования (141 пац.), которые показали, что применение низких доз цитарабина не увеличивает продолжительность жизни пациентов с МДС.

Таким образом, необходимость в низкоинтенсивной терапии с доказанной эффективностью и лучшей переносимостью, чем LDAC, которая будет способствовать увеличению выживаемости пациентов с МДС высокого риска, остается актуальной.

• Высокодозная химиотерапия используется у больных с РАИБ с гипер- и нормоклеточным костным, при трансформации в ОМЛ. Пятилетняя выживаемость составляет около 18 %.

• Гипометилирующие препараты

Новые многообещающие терапевтические подходы, широко обсуждающиеся в последнее время, по поводу которых проводятся многочисленные клинические исследования, возникли в результате глубокого изучения биологии МДС. Среди них следует отметить ингибиторы метилирования ДНК (5-азацитидин, децитабин) и иммуномодулятор — леналидомид.

5-азацитидин обладает двойным механизмом действия. Он встраивается не только в молекулу ДНК, но и в молекулу РНК. В процессе метилирования ДНК гипометилирующие агенты ковалентно связываются с ДНК-метилтрансферазой, что приводит к реактивации генов, после чего восстанавливается дифференцировка гемопоэтических клеток-предшественников и нормальное кроветворение.

Азацитидин, встраиваясь в РНК молекулу, тем самым понижает её количество в клетках, что приводит к цитостатическому эффекту вне зависимости от клеточной фазы. На основании результатов исследования 3 фазы AZA-001 — международное, мультицентровое, контролируемое, в параллельных группах, в котором пациенты МДС высокого риска/ОМЛ (ВОЗ критерии) сравнивались со стандартным лечением (сопроводительная терапия, интенсивная химиотерапия, низкие дозы цитарабина), азацитидин был зарегистрирован, в том числе и в РФ, для лечения этих больных. Было показано, что азацитидин в 2,5 раза увеличивает общую выживаемость.

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

• Специалисты гематологи;

• Специалисты онкологи;

• Специалисты терапевты;

• Специалисты анестезиологи-реаниматологи;

• Клинические фармакологи;

• Студенты медицинских ВУЗов.

Методология сбора доказательств

Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором {amp}gt; 0.3;

Поиск в электронных базах данных.

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет.

Методы, использованные для анализа доказательств:

• Обзоры опубликованных мета-анализов;

• Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для качества и силы доказательств:

• Консенсус экспертов;

• Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл.5).

Таблица П1. Рейтинговая схема для оценки уровня достоверности доказательств

Уровни достоверности доказательств	Описание
1	Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
1	Качественно проведенные мета-анализы, систематические обзоры или РКИ
1-	Мета-анализы, систематические обзоры или РКИ с высоким риском систематических ошибок
2	Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с отсутствием или очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и высокой вероятностью причинной взаимосвязи
2	Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2-	Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
3	Не аналитические исследования (описания случаев, серий случаев)
4	Мнение экспертов

Описание методики анализа доказательств и разработки рекомендаций

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучалась для того, чтобы убедиться в ее соответствии принципам доказательной медицины. Результат изучения влиял на уровень доказательности, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение фокусировалось на особенностях дизайна исследования, которые оказывали существенное влияние на качество результатов и выводов.

С целью исключения влияния субъективных факторов каждое исследование оценивалось независимо, как минимум двумя независимыми членами авторского коллектива. Различия в оценке обсуждались на совещаниях рабочей группы авторского коллектива данных рекомендаций.

На основании анализа доказательств последовательно были разработаны разделы клинических рекомендаций с оценкой силы в соответствии с рейтинговой схемой рекомендаций (табл.П2).

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

• Консенсус экспертов;

• Оценка значимости рекомендаций в соответствии с рейтинговой схемой (табл.6)

Таблица П2. Рейтинговая схема для оценки убедительности рекомендаций

Уровни убедительности рекомендаций	Описание
A	Рекомендации основаны: по меньшей мере, на одном мета-анализе, систематическом обзоре или РКИ, оцененных как 1 , напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих устойчивость результатов или группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 1 , напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов
B	Рекомендации основаны: на группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 2 , напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 1 или 1
C	Рекомендации основаны: на группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 2 , напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 2
D	Рекомендации основаны на доказательствах уровня 3 или 4 или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 2

Доброкачественная практика рекомендаций основывается на квалификации и клиническом опыте авторского коллектива.

Методология валидизации рекомендаций

Методы валидизации рекомендаций:

• Внешняя экспертная оценка;

• Внутренняя экспертная оценка.

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, насколько качественно интерпретированы доказательства и разработаны рекомендации. Также была проведена экспертная оценка изложения рекомендаций и их доступности для понимания.

Предварительная версия рекомендаций представлялась и обсуждалась на заседании Экспертного Совета по Гематологии и научных конференциях Национального гематологического общества.

Рекомендации обсуждены и одобрены ведущими специалистами профильных Федеральных центров РФ и практическими врачами.

2.3 Лабораторная диагностика

Ведущими симптомами МДС являются цитопении, которые диагностируют при стойком снижении гематологических показателей ниже пороговых значений: Hb {amp}lt; 100 г/л; абсолютное число нейтрофилов (АЧН) {amp}lt; 1,5 х 109/л и/или тромбоцитов {amp}lt; 100 х 109/л. Все диагностические процедуры направлены на исключение реактивных цитопений или других клональных заболеваний кроветворной системы.

При дифференциальной диагностике необходимо учитывать анамнестические данные о возможной предшествующей химиотерапии, облучении, иммунотерапии, лечении препаратами радиоактивного йода, профессиональных вредностях, связанными с воздействием вредных веществ (особенно бензола), потреблении алкоголя, курении, склонности к спонтанным кровотечениям и инфекциям.

У молодых пациентов необходимо принять во внимание состояния, указывающие на наследственные нарушения гемопоэза, такие как анемия Фанкони и заболевания связанные с нарушением длины теломер (наследственный дискератоз, апластическая анемия и др.). Для пожилых больных необходимо исключить вторичный характер изменений, в первую очередь ассоциированный с солидными опухолями.

Дисплазия ростков миелопоэза неклонального характера может быть обусловлена целым спектром этиологических факторов.

В12/фолат-дефицитных анемиях; врожденной дизэритропоэтической анемии;

• аутоиммунных гемолитических анемиях;

• пароксизмальной ночной гемоглобинурии;

• алкогольной интоксикации;

• вирусных инфекциях (гепатиты В и С, ВИЧ, ЭБВ, парвовирус B19);

• инфекционных заболеваниях (милиарный туберкулез, малярия, лейшманиоз)

• отравлении бензином, свинцом и другими тяжелыми металлами;

• как проявление паранеопластической реакции, в том числе при вовлечении костного мозга при лимфомах/лейкозах;

• аутоиммунных заболеваниях (системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит);

• дефиците меди и/или избыточном поступлении цинка с пищей.

2. Дисгранулопоэз может наблюдаться:

• при использовании лекарственных препаратов (Г-КСФ, иммунодепрессанты);

• при вирусных инфекциях (ВИЧ, ЭБВ);

• как проявление паранеопластической реакции;

• после химиотерапии в период восстановления костного мозга.

3. Дисмегакариоцитопоэз может наблюдаться:

• при ВИЧ-инфекции;

• реактивном/паранеопластическом миелофиброзе;

• при трансплантации костного мозга и после проведенной химиотерапии.

Спектр лабораторных исследований, который поможет в верификации диагноза МДС, представлен ниже.

После полного терапевтического обследования больного, исключившего «вторичный» характер цитопении, необходимо проведение гематологического обследования, которое включает в себя:

• морфологическое исследование периферической крови и костного мозга для оценки аномалий клеток периферической крови и клеток предшественников;

• трепанобиопсию костного мозга;

• цитогенетическое исследование для выявления хромосомных аномалий.

Первичное подтверждение МДС целесообразно проводить в специализированных гематологических центрах (отделениях). Для адекватной верификации диагноза и оценки динамики течения болезни требуются повторные исследования костного мозга через несколько недель, месяцев или даже лет.

В случае если дисплазия присутствует в костном мозге лишь в одном из ростков кроветворения менее, чем в 10% клеток, нет увеличения количества бластов в периферической крови или костном мозге, кольцевые сидеробласты составляют менее 15% от эритроидных предшественников и не выявлено цитогенетических аномалий, то до окончательной верификации диагноза МДС рекомендовано выполнить повторное исследование костного мозга через 3-6 мес.

, в зависимости от динамики клинических проявлений. Такие пациенты, как правило, имеют умеренную цитопению, и быстрое прогрессирование заболевания у них маловероятно. Диагноз рефрактерной анемии (РА) является правомочным, если после 6 мес. наблюдения не было диагностировано любое другое гематологическое или негематологическое заболевание, которое могло бы объяснить появление цитопении.

Для верификации диагноза, определения варианта заболевания и выбора тактики терапии необходимо полное терапевтическое и гематологическое обследование [1,2,3,4,5]

• Рекомендуется исследование клинического анализа крови тромбоциты ретикулоциты [1,2,4,5]

  Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Примечания

2.4 Инструментальная диагностика

Инструментальные метолы исследования позволяют проводить дифференциальную диагностику цитопенического синдрома и при МДС выявить наличие сопутствующей патологии [1,2,3,4,5]

• Рекомендуется выполнение УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства, включая печень, селезенку, поджелудочную железу, желчный пузырь, лимфатические узлы, в том числе и периферические. [1,4,5]

  Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

• Рекомендуется УЗИ щитовидной железы. [1]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Ссылки

Викискладе есть медиафайлы по теме МДС .

Образовательный видеоролик в помощь пациентам с миелодиспластическим синдромом

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

• Рекомендуется консультации специалистов: Осмотр — окулиста, невропатолога (по показаниям), кардиолога, гинеколога, уролога, маммолога, гепатолога (по показаниям), гастроэнтеролога (по показаниям), ревматолога (по показаниям), эндокринолога (по показаниям), онколога ( по показаниям), отоларинголога (по показаниям) [1]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)